显庆五年（660年）十月，李治风疾发作，头晕目眩，不能处理国家大事，于是让武则天处理朝政。然而也让二人之间逐渐出现了矛盾。

龙朔元年（661年）正月，武则天请禁止天下妇女为俳优之戏（指演滑稽戏的艺人），李治采纳。四月，李治欲亲征高句丽，在武则天及群臣劝谏下才作罢。武则天最初能“屈身忍辱，奉顺上意”，故而李治力排众议，坚持立她为后。待到武则天得志后，“专作威福，上欲有所为，动为后所制”，李治不胜其忿。

麟德元年（664年），宰相上官仪请求废后，李治亦以为然，即命上官仪起草废后诏书。左右侍从及时奔告于武则天，武则天立即到李治面前自诉，使其“羞缩不忍，复待之如初”。李治又担心武则天怨怒，因此哄骗她说：“我初无此心，皆上官仪教我。”从此每当李治理政，武则天便“垂帘于后，政无大小皆与闻之。天下大权，悉归中宫，黜陟、生杀，决于其口”。

由于李治在位时期国力昌盛，武则天积极劝其封禅泰山。封禅时本应先由皇帝初献，公卿亚献。但武则天认为，封禅是祀天祭地的大礼，在祭皇地祇的时候以太后配享，而在举行禅地大典的时候，却由清一色男性大臣参加，这样做“恐未周备”。祭奠女性祖先，理应由当朝皇后主持。所以她要自己充当亚献，好孝敬自己的婆婆，李治应允，于麟德二年（665年）十月率文武百官、扈从仪仗，从东都洛阳出发，前往泰山封禅，武则天则率内外命妇随行。车乘连绵数百里，随行的还有突厥、于阗、波斯、天竺、倭国、新罗、百济、高句丽等国的首领和使节。

咸亨三年（672年）四月，武则天以两万贯脂粉钱，资助僧侣在洛阳龙门石窟雕刻卢舍那大佛。此工程历时三年九个月完成。

上元元年（674年）八月，李治称天皇，武则天称天后。十二月，武则天上建言十二事，被李治悉数采纳，下诏颁布施行。武则天重视农业生产，规定各州县境内，“田畴垦辟，家有余粮”者予以升奖；“为政苛滥，户口流移”者必加惩罚。她所编农书《兆人本业》，颁行天下，影响很大。而武则天执政期间，其宗教政策以尊崇佛教为主。