公元前年间，匈奴冒顿单于遣右贤王大败月氏。

公元前174年，匈奴老上单于立，不久又大败月氏，杀其王，以其头为饮器。月氏大多数部众遂西迁至伊犁河流域及伊塞克湖附近，原居此地的塞种大部分被迫南迁到兴都库什山以南。月氏在河西走廊留下小部分残众与祁连山间羌族混合，号称小月氏，而西迁之月氏从此被称为大月氏。

至公元前年间，乌孙王猎骄靡长大，为其父报仇，遂率部众西击大月氏，夺取伊犁河流域等地。大月氏再次被迫南迁，过大宛，定居于阿姆河北岸。

公元前1世纪初叶，大月氏又征服阿姆河南的大夏。至公元初，五部歙侯中贵霜独大，建立贵霜帝国。大月氏人的两次迁徙对中亚地区的历史影响至巨。它造成大夏灭亡，促使塞种入侵印度北部

欧洲学者也在西方古文献中搜求相当于月氏的记录，异说不下六七种。

大约远在战国初期，月氏便在这一带过着游牧生活。

公元前年，冒顿单于再次击败月氏。据冒顿单于于公元前174年致汉文帝刘恒书中说：“故罚右贤王，使至西方求月氏击之。以天之福，吏卒良，马力强，以夷灭月氏，尽斩杀降下定之。楼兰、乌孙、呼揭及其旁二十六国皆已为匈奴，诸引弓之民并为一家，北州以定。”月氏这次败后，更西迁到准噶尔盆地。月氏离弃河西时，有一小部分越祁连山，“保南山羌，号小月氏”。这部分月氏人日后长期留住该地，与青海羌人逐渐融合。

移住在天山北麓并服属匈奴的乌孙，在其王昆莫的统领下，“西攻破大月氏”，迫使大月氏和塞族一样离弃伊犁地区向西南迁徙，而乌孙便从此占领了他们的地方。这次迁徙的年代约在公元前年间。因为出使月氏必须经过匈奴。张骞前来应募，他只带了一百多人向西而去。出了陇西，果遇匈奴骑兵，张骞一行人全被活捉带到了单于面前。单于得知张骞要出使月氏后恼怒地说：于是单于将张骞扣留在匈奴十年，逼他娶妻生子，希望消磨他的意志，但张骞始终记得他的使命。

终于有一天张骞趁看守不严逃了出来，翻山越岭，向西走了几十天，来到了大宛，大宛国王听说了他的遭遇和中原的丰美富庶，非常高兴，很想和汉朝通好，就派向导把张骞领到康居，再转程到月氏。可是此时的月氏国已经新立了一位夫人为国王，他们臣服于大夏国，得到一块水草肥美的土地安居乐业，已经不再有向匈奴报仇的心了。更何况他们觉得汉朝离他们太远，更难帮助他们。张骞在月氏停留了一年，始终不能圆满达成使命，只好回国。

大月氏相传是把佛教带入中国的民族。当时是公元前2年，有大月氏国王的使者伊存，把浮屠教等口述经典传入。不过，亦有人指这种说法比较草率。

至于往东南迁至今日中国甘肃及青海一带的小月支，由于当时的甘肃和青海尚在中国以外，为匈奴所管治，这一班居住在匈奴人中间的月氏人，渐渐地与匈奴本族融入，被称为匈奴别部卢水胡。其中沮渠家族推後凉汉官段业为主，在现甘肃地区建立北凉。後沮渠蒙逊杀段业，自立为北凉主。後被鲜卑人拓跋氏北魏所灭。