达·伽马在1498年的这次成功，葡萄牙国内对于远航印度的热情再次高涨起来。1500年，曼努埃尔一世就派出了历史去往印度的第二支舰队。这支由卡布拉尔率领的远征部队总共有13艘船只组成，比达·伽马之前指挥的探索舰队强大了不少。有了这样强大的舰队支持，卡布拉尔不必在同蒙巴萨以及卡利卡忒的交涉中战战兢兢、缩手缩脚。

不过港口与市场内的穆斯林商人并不合作。他们联手抵制刚刚登陆的葡萄牙人，还收买了当地的印度商贩，让印度人谎称手里没有香料存货。

卡拉布尔于是下令突袭了一艘停泊在港口的阿拉伯帆船，并在船搜出了大量印度人此前已经声称没有了的香料。这一行动也导致了当地的几千名穆斯林和印度人对陆地的葡萄牙人发起了攻击。卡拉布尔派出的70人商团在众人的围攻中损失了50人。这位已经忍无可忍的统帅当即下令舰队炮轰卡利卡忒城。

不愿意浪费时间的卡拉布尔在当地寻觅到了同情他们的印度人。在他建议下，卡拉布尔的舰队向南航行，来到了与卡利卡忒有竞争关系的港口城市科钦。葡萄牙人在这个条件优良的港口内，如一次达·伽马在坎那诺尔一样，成功地进行了贸易。

接着，更南方的港口奎隆也在得到这个消息后，向葡萄牙人伸出了橄榄枝。卡布拉尔顺势在科钦和奎隆两地建立了2个商站，加此前就与葡萄牙关系密切的坎那诺尔，三座嫉妒和反对卡利卡忒商业霸权的城市，一同向着葡萄牙一方倒戈。

如同东非的马林迪一样，葡萄牙人以旧格局破坏者的形象出现，很快获得了弱势一方的垂青。他们可以不用担心在印度缺乏停泊港口与贸易对象了。

1501年，卡拉布尔的舰队终于返回了葡萄牙本土。搭乘这些海船一同到达里斯本的三位大使。他们是科钦、奎隆和坎纳诺尔三座城市的外交代表，各自都随身携带了当地统治者给予曼努埃尔一世国王的信件。这三座城市都是印度洋西南海岸地区的重要贸易港口，却长期为最强大的卡忒利特所压制。强大的葡萄牙人出现让这些地方的统治者看到了希望。

卡拉布尔身后逐渐远离的印度洋世界依然广袤而危险。对葡萄牙人抱有敌意的对手仍旧是他们数量的几十倍甚至百倍。但这片破碎的世界的间隙已经被新来者所发现，利益让彼此陌生的他们迅速走到了一起。

1502年2月，瓦斯科·达·伽马再度率领船队开始了第二次印度探险，目的是建立葡萄牙在印度洋的海霸权地位，新的船队总共有多达23艘战船。船队途经基尔瓦时，达·伽马背信弃义把该国埃米尔扣押到自己的船，威胁埃米尔臣服葡萄牙向葡萄牙国王进贡。

舰队抵达卡利卡忒后萨摩林继续奉行一贯的不合作态度。达.伽马在要求萨摩林赔偿商站及人员的损失无果后也不再像第一次登陆时那么克制，下令舰队第二次炮轰卡利卡忒城。船队在坎纳诺尔附近海面，达·伽马捕俘了一艘麦加驶来的埃及商船梅丽号，将船300名乘客，包括妇女儿童全部烧死。据一名葡萄牙目击者叙述：……在持续了长时间的战斗之后，司令以残暴和最无人性的手段烧毁了那只船，烧死了船所有的人。

他这是在向印度人释放一个强烈的信号：葡萄牙人的海军将接管并重新制定当地的贸易秩序。

为了减弱和打击阿拉伯商人在印度半岛的利益，达·伽马下令卡利卡忒城统治者驱逐该地阿拉伯人，尔后又在附近海域的一次战斗中，击溃了阿拉伯船队。

对于萨摩林而言，更加无法接受的是这次葡萄牙人的远征已经不满足于贸易和勒索。总共有5艘船在达伽马回国后被留在了科钦和奎隆，成为了近代欧洲人在亚洲地区的第一支常驻舰队。

这些战船不仅仅将在1502年年底到1503年年初保护两个城市的葡萄牙商站，还要在回国前执行在贸易季节封锁红海的重任。穆斯林的商船将在整个夏季被封锁在红海里无法进入印度洋，这样香料贸易将被葡萄牙独享。

这些军事力量已经拥有了印度和非洲本地盟友的支持。整个过程中军事所占据的比重并非大头，利益与外交才是达·伽马这样的葡萄牙指挥官的制胜之道。

1503年2月，达·伽马满载着从印度西南海岸掠夺来的大量价值昂贵的香料，乘着印度洋的东北季风，率领13艘船只向葡萄牙返回，同年10月回到了里斯本。据说，达·伽马此次航行掠夺而来的东方珍品：香料、丝绸、宝石等，其所得纯利竟超过第二次航行总费用的60倍以。