司马亮还未出发，晋武帝就已病危，下诏留司马亮料理后事。

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杨骏听后，从中书监华暠（hǎo）处索取诏书一看，于是就把诏书压下不归还。

晋武帝死后，司马亮怕杨骏怀疑自己，托辞有病不入朝，只在大司马门外叙悲哀而已，表请求因丧葬事责备自己。

杨骏要讨伐司马亮，司马亮知道此事，向廷尉何勖（xù）询问计策。何勖，“现在朝廷都归心于你，你为何不讨伐他却惧怕他讨伐您呢？”

有人劝司马亮率领他统领的人入宫废除杨骏，司马亮未能用此计谋，而是星夜奔赴许昌，所以得以免祸。

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元康元年(291年)，杨骏被杀，晋惠帝司马衷下诏书，“大司马、汝南王司马亮体察圣道，中和纯正，通晓政理，应当把辅佐的业绩在本朝显现出来，《周南》、《召南》两种国风流芳于中国，要凭借远大的谋略，来褒扬王化。任命司马亮为太宰、录尚书事，入朝不必趋行，并可佩剑穿鞋殿，增加隶属十人，供给一千士兵一百骑士，与太保卫瓘分掌朝政。”

司马亮长的仪表堂堂，男子汉气十足，出入皇宫，被皇后贾南风（那个长的丑陋，又好妒忌的女人）看中，就拿言语调戏他。但是，此时的皇后是他孙子辈的，他如何能和她苟且？就严词拒绝了她。

贾南风对此怀恨在心。当年，她知道一个婢女怀了还是太子丈夫的孩子，生生把那个婢女处死（为此还受了她公爹晋武帝司马炎的训斥），但是，她对她的爷爷公公能怎么样呢？只好忍一时之气，贪图以后寻到机会报复司马亮。

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司马亮议论奖赏诛戮杨骏的过失差错，本想以此博取众人欢心，却因此大失众人所望。

当时，晋武帝第五子楚王司马玮有功勋却好立声威，司马亮惧怕他，想夺他的兵权，司马玮因此愤恨他，同年(291年)，司马玮勾搭皇后贾南风，贾南风出旨，诬告司马亮与卫瓘有废太子的图谋，托诏令派长史公孙宏与积弩将军李肇用军队在夜间把司马亮包围起来。

帐下督李龙告诉他外面有事变，请求抵御，司马亮不听从。

一会儿楚王司马玮的军队登墙呼叫，司马亮吃惊地，“我对朝廷没有二心（但是你对皇后有二心呐），为何到这个地步？如果有诏书，可以给我看一下吗？”

公孙宏等不同意，督促士兵进攻。

长史刘准对司马亮，“看此情形一定是奸饶计谋，你府中的俊杰之士如林，尚且可以尽力抵抗。”

司马亮又不同意，于是被李肇捉住，司马亮叹息道，“我的忠心可以剖开来遍示下，你们为什么如此无道，枉杀无罪之人呢？”

当时气十分炎热，士兵让司马亮坐在车下，时人可怜他，替他打扇子。将到中午，没有人敢杀。

司马玮下命令，“能够杀司马亮的人，赏他一千匹布。”

于是被乱兵所杀，扔在北门的墙壁下，头发耳朵鼻子都被毁坏。这是几处他最为俊美的地方，可能毁他这几处，是受贾南风的指使。

事后，贾南风又否认她曾经颁过逮捕司马亮的诏书，不知她当时是怎么搪塞过去的，最后，弄了一个司马玮“矫诏”行事被诛杀。

朝廷追赠恢复司马亮的爵位，供给他东园的温明祭器和棺材，朝服一袭，钱三百万，布绢三百匹，丧葬之礼如同过去的安平献王司马孚一样，庙内陈设钟磬之乐。